遗传优生优育抗体(优生优育为啥要查封闭抗体)
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有一天我接诊了一位来自德国的中国朋友,细细分析她的化验结果,倒也是做得挺周全,最终我锁定了她的免疫检测,发现问题所在。我问她为何不在德国治疗?她生气地说:我千里迢迢回国就是为了寻求免疫治疗,我德国的主治医生说免疫治疗纯属扯淡……。我大跌眼镜!的确,不仅病人,而且有的医生也会问:什么是封闭抗体?它在自然流产病因筛查中真的有意义吗?什么是免疫治疗?它能起多大作用?
回答这些问题前,我们必须了解这句话:
在进行移植手术前,必须进行主要组织相容性复合体(MHC)的配对,当捐献者和接受治疗者能够配对成功时,肾脏、骨髓和心脏等器官的移植可以完美的进行。但是对于怀孕来说,情况却恰恰相反,当夫妻双方的MHC过于相似,妻子将不能产生抑制性抗体,胎儿也就失去了应有的保护,会遭到母体免疫系统的攻击。
--- Alan E. Beer, M.D. (备注:Kwak-Kim 教授的导师,Kwak-Kim 是我美国的导师)
揭开封闭抗体和免疫治疗的神秘面纱
在复发性自然流产的夫妇中,该如何解释这个问题?我们必须关注父方、母方、胚胎和胎盘之间的免疫学关系:
人类的MHC就是人类白细胞抗原(HLA),每个人的HLA均可以识别自身需要的和不需要的物质,阻止外来侵入的发生,例如细菌、病毒或癌细胞等。当母方怀孕时,她的身体必须初步接受来自父方的HLA蛋白分子(如:胚胎、胎盘),以及自身HLA蛋白分子(如:胚胎、胎盘)的作用。胚胎和胎盘含有父方的蛋白质,父方基因可以影响胚胎和胎盘在母方体内的生长和入侵作用,而且必须以某种方法逃脱母方的免疫防卫。所以,在正常妊娠过程中,母方接触父方抗原后能产生一种抗体,即封闭抗体,它能与胎盘细胞表面抗原结合,从而阻断母方细胞毒性T细胞或自然杀伤细胞对胚胎发动免疫攻击,发挥保护胎儿、维持妊娠的作用。
所以,按理论来说,正常妊娠的女性体内应该可以检测出封闭抗体,在同种免疫型复发性自然流产女性中,通常缺乏此种抗体。封闭抗体缺乏而导致的一系列反应是免疫系统淋巴细胞比例和功能的改变,如:具有细胞毒性的T细胞增多、具有免疫抑制功能的T细胞减少、自然杀伤细胞数量和毒性的增加等,胚胎和胎盘等成为免疫细胞攻击的靶点,胎盘血管生成出现障碍。
但临床上,不是所有的正常孕妇都能查出封闭抗体。为什么?
因为封闭抗体有很多种,至少包括:抗HLA-D/DR抗体、抗丈夫淋巴细胞毒抗体(APCA)、抗TLX抗体(滋养层及淋巴细胞交叉反应抗体,Ab1)、抗独特型抗体(Ab2)、混合淋巴细胞反应封闭抗体(MLR-Bf)、抗Fc受体抗体等等,一般通过细胞毒性试验或夫妇间的淋巴细胞混合培养反应来检测,目前很多实验室只测其中某一个指标来下诊断结论,往往不是很全面,所以很多人查不出封闭抗体是阳性。
80年代,美国的Alan E. Beer医生开始对封闭抗体缺乏的复发性自然流产患者进行免疫治疗。什么是免疫治疗?
免疫治疗有两种:主动免疫和被动免疫。
主动免疫:采用丈夫淋巴细胞/无关第三者的淋巴细胞给患者皮内免疫接种,治疗目的是让使患者产生上述各种抗体,如:封闭抗体。
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治疗特点:作用效果慢,维持时间长,缺乏特异性的指标来监测治疗效果。
治疗缺点:不适合怀孕后免疫出现异常患者的及时治疗,因为作用效果慢,等起作用时,血b-HCG早就玩完了。
主动免疫治疗疗效监测,以患者血中出现封闭抗体为依据。目前日本及中国部分治疗中心,给患者主动免疫后并不去监测上述指标的变化,直接备孕;有的治疗后反复追踪封闭抗体是否产生,等有抗体后再备孕。但是众多临床研究发现:部分患者治疗后并不能产生封闭抗体,但体内的T细胞毒性,免疫抑制T细胞功能,自然杀伤细胞毒性等均出现改变,免疫紊乱的局面有所改善。
被动免疫:采用丙种免疫球蛋白静脉滴注,治疗目的:降低细胞毒性T细胞毒性和数量、增加免疫抑制功能T细胞功能和数量、降低自然杀伤细胞数量和毒性,调节细胞因子的平衡,控制免疫炎症等。
治疗特点:作用效果快,维持时间短,在体内2-3周代谢完。它不仅能用于同种免疫型复发性流产,还能治疗自身免疫型复发性流产,如:抗心磷脂综合征,系统性红斑狼疮,干燥综合征,川崎病等。
治疗缺点:价格昂贵,并有过敏、发热、恶心、肌肉痛和头痛等副作用。
胎动准妈妈需铭记的胎儿喜怒数胎动的方法,准妈妈都能铭记于心:每天早、中、晚固定三个时间,各数1次胎动,每次l小时,然后将3个数字相加再乘以4,就是12个小时的胎动次数。一般每小时胎动3-5次,12小时胎动数为50~70次。
被动免疫治疗效果监测的方法:测定T细胞、自然杀伤细胞、细胞因子等毒性和炎症因子水平的变化。
这两种免疫疗法在全球应用多年,疗效虽然肯定,但各家报道的疗效差异显著,再次妊娠成功率波动在71%-100%,平均80%。其中疗效百分百的报道,其实病例数只有2-4例,不是临床大样本研究结果,部分报道病例筛查不合格,还有部分报道没有排除胚胎染色体异常对结果的干扰等等,所以如果想证实这两种免疫疗法的确切疗效,必须进行严格的多中心大样本临床随机对照实验。
因为主动免疫和被动免疫治疗存在很多亟待解决的临床问题,而且也缺乏统一治疗规范。美国FDA暂停主动免疫治疗,但可以申请临床研究,可以开展被动免疫治疗;日本、菲律宾、中国很多医疗中心开展主动免疫治疗,但各个中心治疗方案不统一。由于实验室条件限制,目前我院可以开展被动免疫(丙种免疫球蛋白)疗法。
(本文作者系:上海市第一妇婴保健院生殖免疫科副主任医师鲍时华)
(原文标题:揭开封闭抗体和免疫治疗的神秘面纱)
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