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生男生女基因图谱(生男生女基因组合)

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  • 2022-09-30
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生男生女基因图谱(生男生女基因组合)

 

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本报记者 张 晔

这是基因测序技术的一小步,却有可能是人类基因工程学发展的一大步。

近日,美国国立卫生研究院(NIH)人类基因组研究所(NHGRI)的研究人员宣布,终于获得了人类X染色体的完整、无间隙、端对端的序列信息。

这一突破性发现公布在《自然》杂志上,这表明有可能生成一个人类染色体的精确碱基序列,产生人类基因组的完整序列。NHGRI主任、医学博士埃里克·格林说:这项成就开启了基因组学研究的新纪元。

耗资30亿美元、于1990年启动的人类基因组计划,经过十年努力,在2000年绘制出首个人类基因组工作草图。这是有史以来最准确、最完整的脊椎动物基因组序列。

但是,承载人类遗传密码的密卷并未被百分之百地破译,仍然存在大量未知的缺口。这些缺口为什么迟迟不能补上?这次帮助科学家获得X染色体完整序列的是什么基因测序技术?剩余的基因序列空白,能够顺利补上吗?

给人类基因组测序就像在拼图

如果你家里有小朋友,或者你就是一个拼图爱好者,挑战更多片数、更大画幅的拼图一定是你追逐的目标。

但是,你想过吗,有一群不同国别的科学家也在挑战一幅巨大的拼图,而这幅拼图可能包含的碎片高达数十亿片。这幅巨大的拼图实际上就是全球许多机构和科学家多年来一直在努力完成的作品,也就是人类基因组图谱。

DNA(脱氧核糖核酸)片段储存着生命的种族、血型及孕育、生长、凋亡等过程的全部信息。生物体的生、长、衰、病、老、死等一切生命现象都与DNA有关。

人类基因组非常长,包含约30亿个碱基对。通过定位这些碱基对在DNA链上的准确位置,进而识别分析出各种基因及其功能,将使人类最终征服癌症、心脏病、阿尔茨海默症等多种顽疾。

需要说明的是,人类基因组并非对某一个人进行测序研究。人类的基因大体相似,无论你是男是女,黄皮肤还是蓝眼睛。但是,每个人都有自己的基因组副本,而且每个副本都略有不同。

因此,在基因组研究中,通常会采用参考基因组的概念。参考基因组是一个由科学家组装的核酸序列数据库,作为物种的一个基因组参考模版。

基因组参考联盟(GRC)负责对参考基因组进行不定期更新。但目前参考基因组仍然不完整,其中的DNA序列存在许多缺口等待着填补。

由于人类基因组太长了,目前任何测序技术都无法一次性读取所有的序列信息。因此,科学家只能把基因组打碎成一个个小片段进行测序,最后再组装起来。南京医科大学生物信息学系主任汪强虎教授说,在外人看来,这些科学家所做的工作就像是在拼图。

在这幅拼图中,有许多重复的序列。由于测序技术只能完成短片段读取,重复序列就会导致许多看起来几乎完全相同的短片段出现。这就好比拼图中的蓝天、草原,其中的每一小块都是蓝色或绿色,但又没有线索告诉我们这些片段如何拼接在一起。汪强虎说,这就带来了许多缺口。

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首先攻下的为何是特殊的X染色体

众所周知,人的细胞中有一个细胞核,细胞核的遗传物质在23对染色体上,其中有一对是性染色体。如果是女性,这对性染色体就是XX,但如果是男性,就是XY。而每个人的性染色体一半来自父亲一半来自母亲。

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科学家选择X染色体进行补缺测序是有原因的。汪强虎说,X染色体在23对染色体中长度中等,但是又包含许多遗传信息,一旦能将X染色体完整测序,也将为今后其他染色体的完整测序提供参考。

这并非说Y染色体就不重要。汪强虎说,Y染色体有27个特别的编码基因,是X染色体没有的,从这点看,男孩要比女孩多27个来自爸爸的编码基因。

今年2月告破的28年前南京医科大学女学生遇害案件,就是依靠Y-STR家系排查技术,先通过Y染色体分析找到家族,再通过采集嫌疑人家族中11名男性口腔拭子并进行DAN比对,确认罪犯。

Y染色体为男性特有,只能来自于父亲的遗传,有点类似古人说的‘一脉相承’。汪强虎告诉记者,就是爷爷传给父亲,父亲传给儿子。因此,一个家族里只要对一位男性的Y染色体进行了检测,也就基本知道这个家族里其他男性的Y染色体什么样。

女性会继承两条X染色体,一条来自母亲,一条来自父亲。但是,这两条X染色体并不相同,它们的DNA序列包含许多差异。

在这项研究中,研究人员没有对人类正常细胞的X染色体进行测序。而是选用了一种特殊的雌性细胞——具有两条来源相同的X染色体。与仅具有X染色体单拷贝的雄性细胞相比,这种细胞可提供更多的DNA进行测序。它还可以避免分析典型雌性细胞的两个X染色体时遇到的序列差异。

纳米孔技术是X染色体测序最大功臣

与20年前获得的人类基因组草图相比,这次科学家将X染色体完整测序,最大功臣就是纳米孔测序技术。

这是一种第三代测序技术。据汪强虎介绍,1996年美国哈佛大学的丹尼尔·布兰顿、加州大学的大卫·迪默及其同事,在美国《国家科学院院刊》杂志上首次发表文章指出,可以用膜通道检测多核酸序列,成为纳米孔测序技术的起源。

此次研究使用的是一种特殊的纳米孔测序仪,它通过检测单个DNA分子通过膜上的小孔(纳米孔)时电流的变化,对DNA进行测序。

纳米孔测序技术可以获得包含数十万个碱基对的‘超长读取’,这样的长度可以跨越整个重复区域,从而绕过了一些复杂的挑战。汪强虎告诉记者,第一代基因测序技术一次只能读取几百个碱基对,近二十年来测序技术取得长足进步,让那些曾经被认为十分棘手的重复序列测序,变得相对容易。

这一成果无疑是个里程碑。汪强虎表示,通过分析X染色体的基因信息,科学家或将很快攻克一些复杂疑难疾病。

比如X染色体上有著名的基因F8(凝血因子8)和F9(凝血因子9),凝血因子8和9缺乏会导致血友病。

因为男性只有一条X染色体,一旦出现问题,就无法正常产生凝血因子8和9。这也是为何血友病通常发生在男性身上的原因:女性带有两条X染色体,如果有一条染色体出现问题,而另一条正常,通常不会出现血友病的病症,但是会遗传给下一代。

汪强虎认为,新的人类基因组序列填补了目前人类参考基因组中的许多缺口,为基因组研究开辟了新的领域。但潜在的挑战依然存在,比如,1号染色体和9号染色体的重复DNA片段比X染色体上的要长得多。科学家接下来计划继续努力弥合更多未知的缺口区域。

与此同时,针对中国人的多个基因组计划也在实施之中,汪强虎介绍说:目前人类参考基因组是以欧美人群为蓝本,但是欧美人群与中国人的基因还存在细微差别。例如中国工程院院士、南京医科大学沈洪兵教授课题组通过全基因组关联研究,找到与中国人肺癌有关的19个易感基因,作为中国人群肺癌多基因遗传风险评估指标,可实现前瞻性预防。

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