遗传优生检测的意义(遗传优生检查项目)

自闭症到底是养育不当还是遗传基因造成的？| 图源：pexels.com

导 读

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一项旨在研究自闭症（即孤独症谱系障碍 Autism Spectrum Disorder，以下简称自闭症）遗传机制的大型研究为何引发多重争议?自闭症谱系的两端——极端神经多样性人士和重度自闭症家庭如何各持己见，而真正自闭遗传研究的进展有哪些，利用基因筛查对自闭症进行预防和淘汰有可操作性吗？

撰文 | 丫丫爸爸

责编 | 刘楚

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2021年8月，由英国剑桥大学自闭症学者 Simon Baron-Cohen 等发起的大型自闭症研究万人谱系项目（Spectrum 10K）正式启动。这个项目旨在收集1万名自闭症人士和他们家庭的基因和生理学心理学数据，试图找到遗传因素和环境因素对自闭症机制的影响，同时了解影响自闭症人士生活质量的一些共同障碍[1]。

然而，这个计划投资3百万英镑、迄今为止英国招募规模最大的自闭症项目刚刚启动，就遭到自闭症社区、特别是极端神经多样性人士反对。原因是他们认为这个研究的目的是为了预防和清除自闭症，从而消灭自闭症群体，是优生学（Eugenicis）运动的翻版[2]。

在西方文化的语境下，优生学特指由达尔文的表弟弗朗西斯·高尔顿（Francis Galton）于1883年在他的著作中首次提出的概念[3-4]。在优生学思潮的影响下，美国在1896年首次通过法律禁止一部分被认为 劣质 的人群结婚、生育；希特勒曾在信中将优生学书籍称为我的圣经，并在掌权后将美国优生计划扩展到对遗传缺陷人群进行安乐死，仅 T4行动 就屠杀了将近25万的成人与儿童[35]。

优生学是人类历史上的巨大人道灾难。

因此，将万人谱系项目与优生学相联系，是非常严重的指控。Simon Baron-Cohen 两次代表Spectrum 10K项目组发表声明并向自闭症社区道歉，声明他们的研究没有优生学的目的。但反对声嚣起，2021年9月10日，Baron-Cohen宣布暂停这个英国最大的自闭症遗传学研究项目[2]。

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自闭症到底是养育不当还是遗传基因造成的？

自约翰霍普金斯大学的 Leo Kanner 在1943年第一次诊断自闭症以来，自闭症的成病机制始终是个谜题，是 先天还是后天（Nature or Nurture），是环境还是基因导致，一直争论不休。

Kanner最初认同自闭症是与生俱来的，但他后来又认为，父母的养育造成了孩子的自闭症，这导致在20世纪50到70年代，自闭症的 冰箱妈妈 假说曾经风靡一时。该假设指责是由于妈妈的养育不当，给孩子幼小的心灵造成了创伤，没有了依恋，于是孩子建立了一个空洞的城堡——自闭症，来保护自己不被冷漠的妈妈所伤害[5]。

冰箱妈妈 假说给自闭症家庭造成了无数的伤害。现年89岁的 Audrey Flack 是美国现代史上杰出的艺术家，在1962年她的女儿被诊断有严重的自闭症后，尽管她深爱着自己的孩子，却被所有人指责和鄙视，连丈夫也抛弃了她[6-7]。

养育一个自闭症孩子本来就要付出比常人更多的努力，而被指责自己是造成孩子自闭症的源头，无疑让自闭症父母、尤其是妈妈更加痛苦。

这种观念今天依然普遍存在，虽然早已被科学证明其错误：

长期以来，同卵、异卵双胞胎一直被用来研究疾病和残障等到底是 先天还是后天（Nature or Nurture）造成的，在遗传学的研究上有着特殊的地位。

1977年，英国儿童精神病学教授的 Michael Rutter 和他的助手 Susan Flostein 通过调查英国的自闭症双胞胎数据，首次开启了自闭症的遗传学研究。在他们之后，北欧、美国密苏里州和日本等国家和地区的双胞胎数据都得到了与 Michael Rutter 相似的结果：在基因一致的同卵双胞胎中，同时有自闭症的比例在70-95%之间，而在基因不完全一致的异卵双胞胎中，这个数据是10-30%[8]。

自闭症双胞胎研究结果有力证明了自闭症与遗传基因有关，也从科学推翻了自闭症 冰箱妈妈 的荒诞假设，但这种假说所带来的负面影响至今无法消除。

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自闭症宽泛谱系障碍的两端

在支持万人谱系项目（Spectrum 10K）研究的自闭症家庭看来，这项研究与上述遗传学研究一样有助于人类更加了解自闭症，原因是重度自闭症人士需要研究、干预、治疗和预防。

但从神经多样性观点看来，自闭症可以理解为是一种残疾，一种障碍，是人与人的不同，也是神经的一种多样性表现——就如同生物多样性一样。

事实上，神经多样性本身并不是一个神经学或者生物学的定义，但神经多样性的提出，对于防止自闭症人士被歧视、霸凌和污名化，建立一个尊重、接纳和包容的环境，以及认识自闭症人士本身的社会价值有着重要的意义[9]。

可以说，神经多样性的提出，让自闭症变成了一个宽泛的谱系。在谱系一端，有自闭症自我倡导网络（ASAN）的创始人 Ari Neeman，他毕业于哈佛大学法学院，2009年被奥巴马委任加入美国国家残障委员会[10]，是诠释自闭症神经多样性的代表人物；而在谱系的另一端，有像Alicia Mesa的儿子——重度自闭症患儿。

Alicia活跃于自闭症社群，近期她在全国重度自闭症委员会（NCSA）网站的博客中这样写道：对我和我儿子来说，自闭症意味着毫无希望的生活，意味着自伤、攻击性行为、混乱嘈杂、日夜无眠以及沉重的经济负担和被亲朋好友疏远。[11]

显而易见，当谱系两端的人士都走向极端的时候，对待自闭症的遗传学研究上，就出现了完全截然相反的两种意见。

极端神经多样性人士指责道，像万人谱系项目这种试图发现自闭症的生物学机制，明确自闭症基因基础的研究，等同于对自闭症进行生物学选择，有试图消灭自闭症群体的潜在风险，也就是优生学的翻版。他们认为，即使研究者本人并无此意，也很难保证在未来的某一天，研究数据不会落入某些极端科研人员或者政治人物手中，而造成人道灾难[12]。

因而，Spectrum 10K 项目一经启动，就在社交媒体上遭到极端神经多样性人士的强烈攻击，后者于9月3日发起签名活动，呼吁取消该项目。活动在2周内征集到了5000人签名[14]。

迫于压力，Simon Baron-Cohen在9月4日发表声明，将研究项目目标修改为 提高自闭症人士的生活质量。但到9月10日，他再次代表项目组道歉，宣布暂时中止这个项目并将与自闭症群体就研究的范围和方法进行更深入的对话[2]。

极端神经多样性人士的声音越来越大，带来的负面效应之一就是挤压着谱系另一端——如果说，谁最迫切期待治愈、预防自闭症的话，很可能就是像Alicia这样的重度自闭症孩子的妈妈。

所以，在Spectrum 10K遭受质疑后，Alicia等一些重度自闭症人士的父母也公开站出来反击神经多样性人士[11]。

Alicia在上述博文中指出，像她儿子这样的重度自闭症人士，与那些坐在电脑前，写计算机程序、发推特的自闭症人士不一样。重度自闭症人士需要研究、干预、治疗和预防，而Spectrum 10K项目的启动，可以帮助了解自闭症的遗传学基础、基因机制和环境因素，帮助人们了解那些可能提高自闭症和其他障碍的风险，注意孕期卫生，从而达到预防自闭症的目的，并不是臭名昭著的优生学。

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自闭症遗传学研究中的优生学担忧与实际进展

事实上，神经多样性人士的担忧并非空穴来风，类似的事历史上也确实发生过。据医学史学者 Herwig Czech 考证，二战期间当汉斯·阿斯伯格首先诊断出阿斯伯格综合征（自闭症谱系中较为温和的一种）后，他就曾经在德国纳粹分子的授意下，将自己诊断出来的阿斯伯格人士集中起来进行消灭[13]。

因此，自闭症的遗传学研究确实存在优生学方面的担忧。其中一个观点认为，过度解读自闭症的遗传学基础、强调某家族的自闭症基因，从而造成对自闭症家庭，甚至整个家族的歧视，是真正的优生学担忧。

例如，在优生学背景下，1927年，美国高等法院在Buck诉Bell案中，裁定州政府有权利强行给佛吉尼亚的女子 Carrie Buck 做绝育手术，以防止她的残障基因继续遗传下去[29]。

当时的大法官Holmes有一句著名的判词，一家三代智力障碍，已经足够糟糕的了——在自闭症的遗传学研究中，如果有人得出 一家三代都有自闭症基因，已经足够糟糕的了 的结论，不是没有可能的。

2021年5月，美国费城Drexel大学教授 Brian Lee 等人收集了丹麦1980到2012年出生的170万人的家族（包括父母、兄妹、祖父母、叔叔阿姨和表兄妹）的发育障碍数据，利用机器学习方法，得出结论：有发育障碍的家族，后代有自闭症的几率是普通家庭15倍。[30]

这项研究很快遭到质疑，有人指出：根据Lee的研究，一个大家族，如果祖孙三代中有任何障碍，他们一家是不是都不应该结婚生子呢？如果父母有个严重自闭症的儿子，那么健康的女儿是不是就不应该谈结婚、生子？

这项研究本身也并不严谨。Brian Lee从北欧公开的基因数据库拣选了一些数据，但被人指出，这其实用简单的统计分析就可以进行数据分析，而作者偏偏使用时髦的 机器学习（Machine Learning），使自己看起来更加先进，更加可信，更加炫酷——Brian Lee 自己也在推特上承认，这篇论文被拒稿无数次，最后只好在文章标题上写了时髦的 机器学习（Machine Learning）字眼，才被接受发表。

就像极端神经多样性人士在反对万人谱系项目中提到的：谁也无法控制收集的数据最后被谁得到，进行怎么样的分析，得到什么样的结论，被什么样的人所利用。

但站在谱系的另一端，我们也必须清楚看到，遭受质疑和值得担忧也许是科学研究进程的必然过程。相比起因为担忧数据被滥用而粗暴 一刀切 的做法，自闭症遗传研究的成果也不应该被忽略，毕竟其他很多疾病（包括神经性疾病）的机理也是通过分析大规模遗传数据获得的。

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自闭症能够被筛查和预防么？

包括Spectrum 10K项目在内的自闭症遗传研究，都明确以研究自闭症基因机制为目的。除了数据滥用的可预见性担忧争议，另一个核心问题是，当前是否存在利用基因筛查对自闭症进行预防和淘汰的可操作性？

答案也许是否定的。

这要从梳理自闭症遗传学研究进展说起。Rett综合征是一种神经发育障碍，在美国精神病学会出版的精神障碍诊断与统计手册DSM-IV中被认为是一种严重的自闭症形式。1999年，Huda Zoghbi研究小组就发现，确诊Rett综合征的孩子，在他们的MCEP2基因上会有变异，而MECP2表达的蛋白质在大脑发育中非常重要，因而推导出，MECP2基因变异可能就是Rett的基因机制[15-16]。

为了进一步发现更多可能的自闭症基因变异， 2014年，全球最大的自闭症倡导组织——自闭症之声（Autism Speaks）与谷歌公司合作启动了MSSNG项目，目前已经收集了上万规模人群的基因信息[18]。

非营利性慈善机构西蒙基金会（Simons Foundation）在2016年也开启了规模更大的SPARK项目，目前已经收集了近3万人的基因数据[19]。

然而，这两个大型基因数据库的建立，并没有像预期的一样，发现非常明确的自闭症基因，反而使基因研究变得越来越复杂。2015年，项目研究人员估计，大概有65个基因的变异与自闭症有关。2018年，这个数字就增加到了102，2019年184，2021年255个。

有人估计，与自闭症相关的基因可能有上千个[20-25]。可以这么理解：自闭症是一种广泛性发育障碍，而发育是一个非常复杂的过程，单个关键基因的严重突变也许会导致发育障碍，但更多情况下发育障碍是许多单基因变异叠加造成的。

唐筛是孕检中的一项重要的基因检测，如果类比唐筛，会发现筛查自闭症要困难和复杂得多。唐氏综合征的特征是染色体异常，即多了一条21号染色体[26]，如果将人的2-3万个基因比作一本2-3万页的书，唐筛是检查那本书是否多了几百页，而筛查自闭症就有点像找书中的错别字，而且你不知道，是需要找一页书中的错别字，还是100、1000页。

最新的研究还发现，染色体中非编码部分的变异同样对自闭症的机制有重要影响[27]。这对于筛查自闭症而言，就像你还没有看完那2-3万页书，却突然发现，还有另一整套丛书要看。

此外，基因测序的误差依然存在。比如，2012 年，SHANK1被发现是自闭症高风险基因，能够解释约占比 0.04% 的自闭症人士的基因机制。然而2019 年，中国吉林大学的学者在重复试验中，并没有发现 SHANK1 与自闭症有相关性[28]。

再如，MECP2基因的变异也曾被认为是Rett综合征的基因基础，但是近来又有发现，CKDL5和FOXG1的变异，对于Rett的机制也很重要[29]。

可以说，当前的自闭症遗传研究仍处于相对早期的阶段，利用基因筛查达到优生学目的仍属于一种想象和对未来可能性的担忧。

结束语

自闭症遗传学的研究争论由来已久，而英国万人谱系项目（Spectrum 10K）的启动，无疑将这种争论触发到了极点。

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目前来看，持正面态度的一方坚持认为优生学不是自闭症遗传学研究的目标，并且通过研究了解自闭症的遗传规律，会更有针对性地帮助自闭症群体。

而来自神经多样性认识的反对意见也指出了真正的优生学担忧——真正令人担心的是，如何更好地分析理解并应用遗传学的数据。很难保证，在未来，没有极端的科研人员和政治人物，滥用MSSNG，SPARK和未来的Spectrum 10K得到的数据，作出疯狂的事情。

2021年1月，冰岛的deCODE genetics公司发表在Nature Genetics的研究发现，同卵双胞胎在胚胎期时就平均累积了5.2个基因突变的差异，最多可达100个基因变异[33]。这个变异的数量，比起人类的染色体来说，也许不算很大，但是也可能就是这些变异，将自闭症的特质推到了极限，形成自闭症诊断。

这也从一定程度上说明，没有一个家族的遗传是完美的。最疯狂的优生学的年代，美国密西西比州Triplett家族被公认为是精英家族，但他们的继承人 Donald Triplett 却成为全世界第一个被诊断有自闭症的人[34]。

可以预见的是，在当前，甚至将来很长一段时间内，自闭症遗传研究尚不能完全解释自闭症的生物学机制，将自闭症作为神经多样性的一种存在可能是当前对自闭症的最好解释和保护。

（感谢钱文峰博士对本文的审阅）

1. https://spectrum10k.org

2. https://www.nature.com/articles/d41586-021-02602-7

3.https://www.history.com/topics/germany/eugenics

4.https://disabilityphilanthropy.org/resource/eugenics-historical-practice-to-present-day-technology/

5. Donvan， J；Zucker, C. In a Different Key---The Story of Autism Crown Publishers, 2016。Page 81-88.

6.https://www.theartstory.org/artist/flack-audrey/life-and-legacy/

7. Donvan， J；Zucker, C. In a Different Key---The Story of Autism Crown Publishers, 2016。Page 95-104.

8.https://www.appliedbehavioranalysisprograms.com/faq/autism-twin-studies/

9.https://mp.weixin.qq.com/s/ZgtQpD00BMNWrwozayCtOA

10.https://healthpolicy.fas.harvard.edu/people/ari-neeman

11.https://ncsa-admin.medium.com/our-moral-duty-to-prevent-autism-f19933bce62d

12.https://www.psychologytoday.com/us/blog/neurodiverse-age/202108/why-autistic-people-are-worried-spectrum-10k

13.https://www.spectrumnews.org/news/new-evidence-ties-hans-asperger-nazi-eugenics-program/

14.https://www.change.org/p/university-of-cambridge-stop-spectrum-10k?redirect=false

15.https://www.ninds.nih.gov/Disorders/Patient-Caregiver-Education/Fact-Sheets/Rett-Syndrome-Fact-Sheet3277_3

16.https://www.spectrumnews.org/news/huda-zoghbi-taking-genetic-inquiry-to-the-next-level/

17.https://rettsyndromenews.com/gene-therapy/

18.https://research.mss.ng

19.https://sparkforautism.org/portal/page/autism-research/

20.https://www.spectrumnews.org/news/largest-autism-genetics-analysis-to-date-uncovers-more-high-confidence-candidates/

21.https://www.spectrumnews.org/news/sequencing-studies-sharpen-focus-on-key-autism-genes/

22.https://www.spectrumnews.org/news/analysis-sequences-pegs-102-top-autism-genes/

23.https://www.spectrumnews.org/news/massive-project-doubles-list-of-genes-tied-to-autism/

24.https://www.spectrumnews.org/news/genetic-registry-reaps-bounty-of-new-autism-genes/timeline

25.https://www.spectrumnews.org/news/interactive-autism-network-home-dozens-studies-set-shut/

26.https://baike.baidu.com/item/唐氏筛查/272900

27.https://www.spectrumnews.org/news/mutations-in-the-noncoding-genome-contribute-to-autism/

28.https://mp.weixin.qq.com/s/DAgjgw4UA8UZUj8mBVagMg

29.https://rettsyndromenews.com/prenatal-diagnosis/

30.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667174321000136?via%3Dihub

31. Castelbaum L, Sylvester CM, Zhang Y, Yu Q, Constantino JN. On the Nature of Monozygotic Twin Concordance and Discordance for Autistic Trait Severity: A Quantitative Analysis. Behav Genet. 2020, 50(4), 263-272.

32.https://www.spectrumnews.org/opinion/qa-with-john-constantino-solving-the-biomarker-conundrum/

33.https://www.nature.com/articles/s41588-020-00755-1

34. Donvan， J；Zucker, C. In a Different Key---The Story of Autism Crown Publishers, 2016。Page 1-12.

35.悉达多·穆克吉《基因传》，中信出版社，2017.

制版编辑|卢卡斯

来源：知识分子