聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤

　　近日，《临床肿瘤学》发布了「聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤」一文，现整理如下，供大家参考学习。

　　恶性淋巴瘤(以下简称淋巴瘤)是一组起源于造血淋巴组织的恶性肿瘤，分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)两大类。欧美国家淋巴瘤发病率为 7. 8～18. 4/10 万。

　　2012 年我国发布的肿瘤登记数据显示，淋巴瘤在我国发病率约为6. 68/10 万，男性高于女性，居常见恶性肿瘤的第 8 位，占全部癌症发病的 2. 34% 。每年我国大约有 10 万例新发淋巴瘤患者，且每年仍以较高的速度递增，已经成为中国人健康的重大杀手。

　　HL 占淋巴瘤的 9% ～10%，在国外有 15～34 岁和 50 岁以后两个发病高峰。在我国一般认为没有类似国外的双峰现象，主要为年轻患者。近三十年来 HL 的发病率呈现稳定缓慢上升的趋势。NHL 发病率高于 HL，约占淋巴瘤的 90%，发达国家和地区的发病率较高。

　　1988 年至 1992 年我国发病率为2～5/10 万，1993 年至 1997 年发病率为 3～6/10 万，1997 年至 2012 年发病率为 6. 68/10 万。观察发现，发病率增高多见于 60～70 岁的老年患者。过去的 20 年中，NHL 患者的中位年龄在升高。老年NHL 患者可能患有严重的合并症(如冠心病、糖尿病等)，使治疗的选择更加复杂。

　　多发性骨髓瘤(MM)是一种以骨髓中浆细胞异常增生并产生克隆性免疫球蛋白以及骨骼为特征的恶性肿瘤性疾病，发病率居血液肿瘤的第 3 位，仅次于白血病、淋巴瘤。

　　我国 MM 的中位发病年龄为 60 岁，明显低于欧美中位发病年龄 72 岁。男性与女性之比约 2∶1，发病率为 1～3/10 万。随着对骨髓瘤细胞生物学特性的认识不断深入，新型靶向药物联合传统化疗的应用使 MM 治疗有效率得以提高，期逐渐延长。

　　HL 常用一线治疗方案为ABVD 方案，治疗效果较好，远期率也比较高，到目前治愈率可达 80%以上。NHL 常用一线治疗方案为 CHOP 及类 CHOP 方案，B 细胞淋巴瘤CHOP±Ｒ 方案的 10 年率可达 68%，部分患者可达到临床治愈，而 T/NK 细胞淋巴瘤整体预后相对较差。

　　Dann 等研究表明化疗强度是影响化疗效果的预测因素，对于接受 CHOP 方案治疗的患者，剂量强度在中位平均剂量以上患者的 5 年率优于中位平均剂量以下患者(80% vs．32%)，但这种获益在联合利妥昔单抗以后似乎变得不太明显。

　　两项随机临床试验报告比较了 Ｒ-CHOP-21 和剂量密集型 Ｒ-CHOP(CHOP-14)的数据。研究显示，利妥昔单抗联合化疗 Ｒ-CHOP-14 方案并未改善患者预后，这可能与化疗毒性不能耐受相关。事实上，随着淋巴瘤治愈率明显提高，治疗时首要考虑的因素往往是平衡疗效与如何减少其长期治疗的毒性，尤其是年轻患者与老年患者。

　　在淋巴瘤的治疗中，继发性癌症、心脏损伤、甲状腺功能减退和生育功能障碍是患者长期较严重的迟发性不良反应，尤以心脏损伤为重。而在诱发心脏损伤的因素中，纵隔放疗和蒽环类药物化疗是发生心脏疾病的最高因素;患者在初期可能无明显症状，但这种心脏毒性通常在治疗结束 5～10 年后方表现出来，并且心衰一旦发生，目前尚无有效救治手段。

　　对于左心室功能不全的弥漫大 B 细胞淋巴瘤或老年虚弱患者，需要充分评估蒽环类药物的心脏毒性。

　　目前，MM 尚不能治愈，几乎所有的 MM 患者最终将复发，且复发的间隔会越来越短。因此对于 MM 的治疗，控制疾病进展和延长患者至关重要。此外，由于复发患者的基线情况复杂，对化疗耐受性好是治疗得以继续的保障，因此在选择方案时需要更多地平衡疗效和耐受性。

　　传统化疗主要是含蒽环类药物的 VAD 方案。但随着蛋白酶体剂以及免疫调节剂等新药的出现，MM 患者的缓解率明显提高;以阿霉素为代表的传统细胞毒药物与之联合具有协同作用，能进一步提高患者的缓解率和延长患者的。

　　对于合并有髓外浆细胞瘤浸润的骨髓瘤患者，有研究表明应用含聚乙二醇化脂质体阿霉素(PLD)联合新药化疗方案的有效率可达 50%以上，且不良反应可以耐受，未增加心脏和肾脏的毒性，为伴髓外浸润的患者提供了一个可选择的治疗策略。

　　总而言之，无论是淋巴瘤，还是 MM，化疗均为最重要的治疗手段，其一线化疗方案大多数为多药联合方案。其中，传统细胞毒药物———蒽环类药物因其出色的疗效，目前仍然广泛应用于淋巴瘤和MM 治疗。

　　蒽环类药物疗效肯定，但以严重的心脏毒性而著称。这种心脏毒性可以分成急性、慢性和迟发性 3 类。多数患者在给药后较快发生心肌损伤，且随着时间的延长愈加明显。

　　2013 年的 1 篇 meta分析文献显示，49 017 例接受过传统蒽环类药物治疗的患者，随访的中位时间为 9 年，亚临床心脏损伤发生率为 17. 9%，有症状的临床心脏损伤发生率为6. 3%。

　　传统蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关;但研究表明低剂量传统蒽环类药物也可能引起心脏毒性，一些接受低剂量阿霉素治疗的患者在长期随访时发现有心功能的异常。

　　Mulrooney 等进行了一项大型肿瘤治疗的心脏毒性回顾性临床研究，在完整收集的14 358份问卷的患者中(所有肿瘤患者均在儿童或青少年时期确诊并治疗，其中 3899 例患者有姐妹/兄弟)，对比接受过蒽环治疗的患者与其未接受治疗的兄弟/姐妹的心脏状况。

　　结果显示，接受蒽环类化疗药物治疗累积剂量＜250 mg/m2的患者中发生心力衰竭、心肌梗死、心包疾病、瓣膜疾病分别为 2. 4%、1. 3%、1. 6%、1. 4%;接受蒽环类药物治疗累积剂量＞250 mg/m2的患者中发生心力衰竭、心肌梗死、心包疾病、瓣膜疾病分别为 5. 2%、1. 1%、1. 8%、2. 3%;所有患者的累积心脏疾病发病率达17. 2%。

　　且研究结果表明，蒽环类药物累积治疗剂量在 250 mg/m2以上者，严重心脏疾病发病率是未用蒽环药物治疗者的 2～5 倍，处于生长发育期的儿童和青少年肿瘤患者在接受蒽环类药物治疗时面临更大的心脏疾病风险。

　　越来越多的研究，传统蒽环类药物对心脏的器质性损害从首次应用时就有可能出现，呈进行性加重，且不可逆。鉴于传统蒽环类药物严重的远期心脏毒性，从患者长期获益考虑，对于可以获得长期的患者均需要更加关注蒽环类药物的远期心脏毒性。选用几乎无心脏毒性的新型蒽环类药物—PLD，不失为一种更好的选择。

　　1. PLD 药效药代学研究 脂质体是类似生物膜结构的双小囊，是具有单个或多个双层磷脂膜的囊泡，其主要成分是磷脂。从1965 年 Bangham 发现脂质体后，1971 年 Gregoriadis 和 Ｒymen 首次报道将脂质体作为药物载体，上世纪 80 年代末脂质体开始作为蒽环类抗肿瘤药物的有效载体。

　　但早期脂质体阿霉素因稳定性差、药物易渗漏、储存期限短、组织靶向性差和易被 ＲES 迅速清除等因素应用受限。直到 PLD 问世，其在传统脂质体外经聚乙二醇(PEG)修饰，PEG 高度亲水性，可血浆蛋白吸附，调理于脂质体表面，减少 ＲES 的吸收，逃避免疫系统的拦截，延长药物体内的循环时间。

　　PLD 改变了普通阿霉素在体内的代谢分布，大量实验 PLD 具有以下 6 个方面的作用:

　　(2)减少阿霉素对正常组织的毒性，特别是对骨髓和心肌的毒性，可以减少脱发的发生;

　　临床研究结果显示，阿霉素由普通注射剂改为聚乙二醇化脂质体制剂后，其较普通阿霉素的清除率降低(1∶93. 86)，半衰期延长至 55～70 h;血浆中 93%～98%的阿霉素以聚乙二醇化脂质体形式存在。

　　评判脂质体最重要的指标是其粒径大小与均一程度。粒径过大的脂质体易被体内单核巨噬细胞清除，粒径过小又达不到靶向富集、降低不良反应的目的。研究显示平均粒径在 100～200 nm 可以显著改善药物在体内的组织分布。

　　通过 EPＲ 效应(增强的高通透性和滞留效应)，药物持续向肿瘤组织聚集使得肿瘤组织内药物浓度超出正常组织药物浓度 20 倍，部分甚至达到 60 倍，显著增强了抗肿瘤活性同时也降低了对正常组织的毒性，包括心脏毒性、脱发及骨髓。

　　根据国内外用药经验，PLD 可用作实体瘤或血液系统肿瘤的一线化疗，包括淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、骨髓瘤等。

　　2. PLD 与普通阿霉素的对比临床研究 在一项PLD 与普通阿霉素一线单药治疗转移性乳腺癌的临床研究中，分别入选 254 例和 255 例转移性乳腺癌患者，相应接受 PLD 50 mg/m 2 (每 4 周 1 次)和普通阿霉素 60 mg/m2(每 3 周 1 次);研究结果显示，两组的无进展期(6. 9 个月 vs． 7. 8 个月)、总期(21 个月 vs． 22 个月)及总反应(OＲ)率(33%vs． 38%)差异无统计学意义。

　　安全性方面，针对 PLD 的心脏毒性研究至少 1 年的 MUGA 随访评估中，PLD 组、阿霉素组分别有10、48 例患者达到方案的左心室射血分数(LVEF)心脏毒性标准。

　　并且，PLD 组 10 例达到LVEF 心脏毒性标准的患者中，无 1 例出现心力衰竭(CHF) 的症状和体征;而阿霉素组 48 例达到LVEF 心脏毒性的患者中，有 10 例出现 CHF 症状和体征。

　　两组均有 2 例患者出现 CHF 临床表现，但LVEF 无下降，阿霉素组出现心脏毒性的性比PLD 组高 7 倍。总之，PLD 组出现心脏毒性的性显著低于传统阿霉素组。

　　除心脏毒性外，PLD 和阿霉素的毒性反应谱也有所差异。PLD 组的脱发发生率(20%)仅为阿霉素组(66%)的 1/3;更为重要的是，传统阿霉素组有54%的患者出现完全脱发，而 PLD 组仅为 7%。

　　与传统阿霉素治疗组相比，PLD 组的常见毒性反应严重程度减轻，例如恶心(53% vs． 37%)、(31%vs． 19%)和中性粒细胞减少(10% vs． 4%)。PLD 最常见的不良反应是手足综合征(HFS，又称掌跖痛性红斑，PPE)，Ⅲ级 17%，Ⅳ级 0，但因 PPE 停止治疗的仅占 7%。

　　该项研究提示，作为转移性乳腺癌的一线 mg/m2，3 周 1 次)表现出相同的有效性，同时又能明显降低心脏毒性的性，降低脱发、恶心和的发生率。

　　推荐 Ｒ-CDOP(利妥昔单抗 + 环磷酰胺 +PLD+ 新碱 + 泼尼松)作为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤伴左心功能不全患者的一线治疗方案之一。PLD 在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的临床治疗上取得了较好的治疗效果。

　　Martino 等对 33 例中位年龄 74 岁的老年弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者进行的一项临床研究中，采用 PLD 为基础的 CDOP 方案(环磷酰胺、PLD、新碱、泼尼松)进行治疗，其中有 49%的患者获得完全缓解(CＲ)，客观有效率为 64%; WHO 血液学毒性 Ⅲ度 6 例，Ⅵ度 15 例，粒细胞减少症Ⅲ～Ⅳ度 21 例，未发生有临床意义的心功能损伤。

　　。结果显示，OＲ 为 76%，其中 CＲ 率占 59%，治疗前后心脏情况无明显差异;2 年的无事件率(EFS)和总率分别为 65. 5%和 68. 5%，未发生治疗相关死亡; Ⅲ～ Ⅳ度粒细胞减少和血小板减少的发生率分别为 86%和 3%，LVEF 和血清肌钙蛋白-1 水平在整个治疗过程中未发现明显的变化。

　　PLD 为基础的CHOP 方案具有较低的不良反应和很好的耐受性，且有效率接近 100%。（2） 蕈样肉芽肿/Sezary 综合征(MF/SS) 指南指出，PLD、吉西他滨可作为治疗 MF/SS 的一线治疗方案之一，包括 PLD、吉西他滨、HDAC 剂和普拉曲沙(低剂量或标准剂量)。

　　Wollina 等一项 PLD 单药治疗 34 例复发性或难治性皮肤 T 细胞淋巴瘤(CTCL)的多中心临床研究，其 OＲ 率 为 88. 2%，不 良 事 件 发 生 率 为41. 2%，且大部分为暂时性或程度较轻微的反应。

　　Quereux 等开展的 PLD 治疗进展性或难治性 MF 或 SS 的多中心临床研究提示，PLD 在难治性和进展性 CTCL 患者中具有一定疗效以及较低的不良反应率，同样支持该项推荐。

　　（3） 复发或难治性 HL 推荐 GVD 方案为复发或难治性 HL 二线化疗方案之一。

　　Bartlett 等报道的Ⅰ～ Ⅱ期组合研究 GVD 方案中未接受和接受干细胞移植组的 OＲ 率分别为61%和 75%;常规治疗后复发组和移植后复发组的4 年 EFS 分别为 52%和 10%，两组总率分别为70%和 34%。主要剂量性毒性为黏膜炎和粒细胞减少性发热，与 HL 的其他化疗方案相比疗效相当且不良反应减少。

　　（1） DVD 方案(PLD+ 新碱 + 地塞米松)为MM 初治方案之一 Ｒifkin 等一项非劣效性临床试验中，初诊的活动性 MM 患者(192 例)随机接受DVD 方案或 VAD 方案(新碱 + 阿霉素 + 地塞米松)，主要研究终点为疗效和毒性。结果显示，两组的客观疗效、无进展期、总期均相似;然而，DVD 方案比 VAD 方案的毒性更低。

　　（2） PD 方案作为难治/复发 MM 一线治疗 一项针对复发、难治性 MM 国际Ⅲ期临床试验(646例)的回顾性数据显示，与单用硼替佐米相比，联合用药可显著延长中位疾病进展时间(9. 3 个月 vs．6. 5 个月);采用联合治疗使得中位缓解期由 7. 0 个月延长至 10. 2 个月。

　　朱军、高玉环等开展的临床研究“多美素、环磷酰胺、新碱、泼尼松(CDOP)±利妥昔单抗治疗老年或患有心血管疾病的弥漫大 B 细胞淋巴瘤”现已入组 171 例，老年(≥60 岁)患者63. 8%，患心血管疾病 74. 5%，多数难以耐受标准 CHOP 方案。

　　该研究显示，老年患者的疗效并未受年龄影响，与标准CHOP±Ｒ 方案的疗效相当，与国外类似的临床研究结果相似。多美素(通用名:盐酸多柔比星脂质体注射液)常见不良反应有骨髓、黏膜炎、手足综合征、胃肠道反应、输注反应以及心脏毒性等。

　　除心脏毒性外，该研究允许对临床常见化疗反应进行预防或对症治疗。入组患者的主要不良反应是中性粒细胞计数降低，3～4 级发生率为 43. 6%，但是仅 4. 1%的化疗周期因此治疗延迟;输注反应 4例，口腔黏膜炎 3 例，但均未影响患者的后续治疗。

　　通过 LVEF 和心电图检测未发现患者有明显心脏功能受损，亦未出现手足综合征，可能与多美素的剂量较低以及糖皮质激素的使用有关;无治疗相关死亡事件。该项研究结果多美素替代标准 CHOP方案中的蒽环类药物治疗初治 DLBCL 的疗效显著，不良反应明显降低。

　　杨清明等改良 MOPP 方案，用多美素替代甲基苄肼治疗复发难治霍奇金淋巴瘤，共入组 36 例患者，既往接受过平均 12 周期的化疗，并伴有多脏器受累。结果显示，总有效率为 66. 7%，其中 7 例获CＲ(19. 4%)，17 例 PＲ(47. 2%)，中位随访时间为9. 6 个月(1. 8 ～ 21. 4 个月)，中位无进展期为10 个月。

　　主要不良反应为骨髓，可能与患者均为复发难治、多脏器受累、既往多次化疗以及部分行骨髓自体移植及放疗影响造血相关。本项研究结果表明，MVDP 方案治疗难治复发 HL 是有效而安全的，尚需开展长期随访以了解患者的长期受益和远期不良反应情况。

　　王昭等采用 DEP 方案(多美素 + 依托泊苷 +甲强龙)作为难治复发 HLH 的方案。该研究入组 63 例患者，其中 29 例为淋巴瘤相关噬血细胞综合症(HLH)，总反应率为 76. 2% (淋巴瘤相关HLH 的总反应率为 75. 7%)，完全缓解率为 27%，部分缓解率49. 2%，中位期为 28 周。

　　该研究结果显示，DEP 方案是一种有效的用于难治性 HLH 的治疗方案，可能成为治疗向病因治疗过渡的桥梁。目前一项关于 DEP 方案治疗HLH 的多中心、前瞻性、随机对照研究正在进行中(ChiCTＲ-IPC-14005514)，以期进一步论证 DEP 方案的有效性、安全性。

　　PLD 是更安全的蒽环类药物，在降低心脏毒性方面以及增加患者耐受性方面已经得到。但是国际上还没有关于 PLD 最佳剂量的临床研究，特别是在联合化疗方案中。因为 PLD 与传统阿霉素体内分布与代谢发生了根本性改变，二者没有标准换算关系，导致不能根据传统阿霉素的用量换算PLD 的用量。

　　2015 年 PLD 治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识推荐的剂量也是主要参照临床试验中采用的剂量。为了探索 PLD 联合治疗的最佳剂量，郭晔、曹军宁等设计了剂量爬坡试验。目前已经完成Ⅰ期研究，正在进行Ⅱ期研究。该研究共入组 21 例患者，多美素剂量按 30 mg/m

　　、35 mg/m2、40 mg/m2、45 mg/m2剂量递增。结果显示，45 mg/m 2 组的 3 例患者中，2 例出现剂量性毒性(均为 3 度口腔黏炎);40 mg/m 2 组共入组 12 例患者，其中 1 例出现剂量性毒性，为肺炎伴 4 度中性粒细胞下降。

　　所有剂量组中，最常见的不良反应为中性粒细胞减少(19 例，90. 4%)、口腔黏膜炎(8 例，38. 1%)、皮疹(2 例，9. 5%)、输液相关反应(3 例，14. 3%)、血红蛋 白 下 降 ( 4 例，19. 0%)、ALT 升 高 ( 4 例，19. 0%)，肌钙蛋白升高和室性心律失常各 1 例。最常见的 3 ～ 4 级毒性为中性粒细胞下降(10 例，47. 6%)和口腔黏膜炎(2 例，9. 5%)。

　　因此，在联合环磷酰胺、新碱和强的松的治疗方案中，多美素的最大耐受剂量推荐 40 mg/m

　　(2)器官功能低下，纽约心脏协会(NYHA)评分认定Ⅱ级以下(尤其是伴有左心室功能不全的患者或具有心脏毒性风险高危因素)的患者;

　　根据推荐剂量和患者的体表面积确定 PLD 的使用剂量，使用 5%葡萄糖注射液稀释。取用 PLD 时应严格谨慎并戴手套，若药液与皮肤或黏膜发生接触，立即用肥皂水清洗;不得与其他药物混合使用。

　　因阿霉素由肝脏代谢和经胆汁排泄，肝功能不全患者的 PLD 给药量要减少;血清胆红素12～30 mg/L 者用常用剂量 1/2，血清胆红素＞30mg/L 者用常用剂量 1/4。肾功能不全患者无需调整 PLD 的使用剂量。

　　PLD 起始给药速率应不大于0. 3 mg/min，若 10～30 min 无不良反应，剩余药物可在 60 min 内给药完毕。对 PLD 有滴注反应的患者，应进行如下调整:总剂量的 5%应在开始的 15 min缓慢滴注。

　　若患者可以耐受且无反应，接下来 15 min的滴注速度可以加倍;若仍可耐受，滴注可以在之后的1 h 内完成，总滴注时间为90 min(前10 min 内滴速 5～10 滴/min)。可以在滴注之前预防性使用地塞米松或抗组胺类药物。

　　文献报道 PLD 的主要不良反应包括黏膜炎、PPE、胃肠道反应、超敏反应、骨髓以及心脏毒性，其中骨髓最常见;黏膜炎和PPE 是 PLD 的主要剂量毒性。

　　PPE 的发生率在实体瘤为 18% ～49%，在血液肿瘤中发生率比较低，一般为 5%左右，与该药的剂量强度有关。PLD的重度骨髓发生率较传统蒽环类药物低，心脏毒性仍然较常见，但与普通蒽环类药物相比，发生率和严重程度明显下降，目前尚无确切的剂量。

　　心脏损害: PLD 使用前及治疗期间应定期复查心电图 QＲS 复合波、超声心动图或多孔动脉造影术(MUGA)。

　　骨髓: 每次 PLD 用药前必须检测血细胞计数。当中性粒细胞计数＜1000/mm 3 时，可同时加用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。

　　PPE: 一般患者在 PLD 治疗≥6 周会出现这种反应。该反应与 PLD 剂量和用法有关，通过延长给药间期 1～2 周或减量后得以缓解。多数患者 1～2周后会消除，可使用糖皮质激素及多种维生素。极少数严重患者可能需要停药。

　　口腔黏膜炎: 不影响治疗，无需调整剂量，可以在化疗过程中服用维生素 C、维生素 B2 和维生素B6;当影响患者饮食能力时，可延长给药间期。

　　传统蒽环类药物目前依然广泛地用于治疗各种血液淋巴系统恶性肿瘤，可以与其他化疗药物及靶向药物联合应用，其骨髓和心脏毒性等不良反应严重了临床应用。PLD 的心脏毒性、骨髓、脱发等不良反应较传统蒽环类药物显著降低，是传统蒽环类药物的良好替代。

　　注：本文由中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟、中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会制定，发布于《临床肿瘤学》 2016 年第 12 期。