肺腺癌多发转移病例解析
【35 under 35】风采展示第二轮已经开始啦！本轮正经名叫“病例实战分析”，不正经名叫“互相”，哈哈哈~100位入围选手每人提交一个有意思的病例，并就病例提出一个问题，形成一个病例库！然后100位入围选手从病例库中任意选择一个非自己提供的病例进行解读并回答问题！最后，我们将呈现病例+别人的点评+病例提供者自己的点评，同步展示！
100位小伙伴已将自己的病例提交，并提出了问题，让我们一起先阅读下精彩病例吧！
既往史：否认高血压、糖尿病及冠心病病史，否认肝炎结核史，否认外伤手术史，无食物药物史。
强化ct（2016.2.25）：左上肺不规则结节，邻近纵隔内轻度肿大淋巴结，考虑肿瘤性病变。
ECT（2016.2.24）：骨骼多发异常示踪剂聚集区，考虑骨转移病变，包括胸骨、11胸椎、骶骨。
此病例共有2位入围选手点评，分别为61-徐双兵、75-梁文华；病例提供作者为：25-岳东升。详情如下：
该患者入院后诊断分期为：左肺腺癌IV期（脑、多发骨转移）EGFR L858R突变。基于现有的临床研究数据，EGFR突变的患者首选靶向治疗（Ⅰ类），6个月后患者原发病灶较前增大，影像学评估为PD。
多项临床研究已，EGFR突变的晚期非小细胞肺癌使用靶向药物治疗后中位PFS为9-11月，该患者6个月后原发病灶增大，考虑可能与伴随TP53突变有关。患者一线EGFR-TKI靶向治疗后出现肿瘤进展，再次取活检示腺癌，NGS检测示：EGFR 21号外显子L858R突变伴20号外显子T790M突变。目前的研究发现一代TKI获得性耐药的机制主要有：EGFR T790M突变（约占50%）、C-MET扩增、病理学（为小细胞肺癌）等。该患者一代TKI治疗后进展再次活检发现20号外显子T790M突变。接下来的治疗应考虑以下几个方面：1、应进一步完善上腹部CT及骨ECT检查，明确是否为局部进展；2、患者PS评分及是否有相关临床症状(咳嗽、咳血、胸痛、发热和呼吸困难)。如为局部进展，可考虑继续一代EGFR-TKI治疗+局部放疗（2A类）。但根据2017年最新NCCN指南，病理检测发现T790M阳性的患者可直接推荐三代TKI泰瑞沙靶向治疗（Ⅰ类）。如患者完善检查后明确为快速进展，推荐泰瑞沙靶向治疗（Ⅰ类）。
该患者再次活检基因检测示EGFR T790M突变。根据2017发表在N ENGL J Med上的AURA3研究结果，一线M阳性的患者使用泰瑞沙的中位PFS 为10.1月，而培美曲塞+铂类化疗的中位PFS 为4.4月，泰瑞沙应用于T790M阳性的患者显著优于化疗，因此该患者不推荐化疗。此外，目前的研究表明免疫治疗用于EGFR突变的人群疗效较差，可能与肿瘤突变负荷（TMB）较少有关。该患者如只有肺部原发病灶进展，可考虑加上局部治疗如射波刀放疗，剂量可为3×15Gy或5×10Gy。
该患者为年轻（非吸烟？）女性，完善影像学检查及穿刺活检后，确诊为左上肺腺癌伴纵隔淋巴结、脑、骨多发转移，cT1N2M1c，IVb期，EGFR基因21号外显子L858R突变型。一线接受特罗凯治疗，骨转移病灶予择泰及局部姑息放疗对症处理，一线颅内及颅外病灶PR-confirm，维持治疗6个月后肺部原发灶PD，颅内病灶未见PD，骨转移病灶情况未见描述。再次活检发现T790M耐药突变。
首先这是一个临床上非常具有代表性的案例，诊疗过程规范合理，而且极具争议性。针对下一步的处理方案，关键依据是进展模式以及肿瘤本身的生物学行为。众所周知，根据肿瘤控制时间、症状变化及肿瘤负荷演变等因素，可以将EGFR-TKI治疗失败的模式大致分为三类，快速进展，缓慢进展以及局部进展【1】；一般来讲，快速进展换药，缓慢进展继续使用原TKI，局部进展则可以考虑放疗、消融等局部干预措施，本病例的主要鉴别点正在于此。本病例接受TKI治疗过程中，原发灶在取得最佳疗效后2个月出现明显增大，而其他病灶未见明显变化（脑部病灶无变化，淋巴结及骨转移灶情况未描述），从仅有的资料来看，属于单个病灶的快速进展，并且确认耐药机制为T790M突变。
基于这个判断进行分析，首先，由于其属于比较快速的进展，而且一线特罗凯的疗效维持时间较短（6个月，远低于10-12个月的中位PFS，高丰度的TP53突变是快速耐药的原因之一，符合以往的观察【2】），因此可以判断单纯继续使用原TKI无法控制原发病灶。其次，由于只有原发灶出现增大（骨病灶未见描述，暂认为稳定），不排除存在病灶间异质,，其他病灶未出现T790M耐药，对EGFR-TKI仍然，因此可以考虑进行放疗等局部处理，并继续使用特罗凯以保持对其他病灶的，而且有体外实验的文献报道EGFR突变的肿瘤细胞包括引入T790M突变后均对电离辐射较【3】，因此这是一种合理的选择。当然，仅对原发灶进行局部干预的潜在风险是局部其他病灶在短时间内出现进展，导致局部处理失去意义，尤其是该患者肿瘤细胞较为活跃的背景下（TP53突变丰度大于50%，TP53杂合性缺失现象【4】，增殖速度及变异较快）。另外在使用EGFR-TKI的基础上加入靶区位于肺部的放疗，是否会增加间质性肺炎的发生也应该考虑。
另外一种治疗策略是换药，我的选择是直接换用泰瑞沙（AZD9291）。作为第三代的EGFR-TKI，AZD9291的特点在于能够高度选择性地EGFR突变体而且不受T790M的影响。在AURA3的III临床研究当中，泰瑞沙已经被在T790M阳性的一代TKI耐药患者中，疗效明显优于化疗[5]，也已经获得了全球大部分国家包括中国药监局的批准上市。本病例中使用AZD9291的优势在于，通过再次活检的组织进行NGS明确原发病灶的耐药机制为T790M阳性，未合并其他诸如cMET扩增、PIK3CA突变等让细胞对EGFR-TKI抵抗的耐药机制。可以预想AZD9291能够迅速取得控制，而且其对EGFR通本身的也非常强，能够继续有效其余的病灶。因此换用泰瑞沙是一种比较有把握的方案。目前泰瑞沙已经在国内上市，而且有慈善赠药计划及分期支付等活动，总体负担可以接受。在这种背景下，换用化疗则首选，因为肿瘤发展相对迅猛，需要尽快EGFR通，没有太多的空间去试错，不妨留到后线使用。另外以抗PD-(L)1为主的免疫治疗对本病例预期不能取得很好的疗效，因为EGFR突变患者的肿瘤突变负荷低，产生的新抗原少，免疫源性低，不容易引起T细胞的识别，目前抗PD-(L)1治疗单药的疗效很差，而且价格昂贵，国内也未正式上市。
此外，这个病例的前期诊疗过程也有几个值得讨论的点。初次诊断是直接使用了二代测序技术（NGS）。诚然，NGS有其独一无二的价值，能够让我们对肿瘤的特性有一个更全面的评估，正如此案例中，NGS发现了EGFR突变外合并有TP53突变，提示我们该患者使用TKI的PFS可能较短，需要密切，但另一方面，如果仅仅出于制定诊疗策略，考虑到性价比，则未必需要直接使用NGS，常规的方法明确EGFR突变+ALK及ROS1融合已经足够。而耐药时使用NGS，价值则非常大，因为耐药机制非常多，传统方法难以媲美NGS的全面性。另外一个讨论点是一线方案的选择，在已经预期病人（合并TP53突变）使用一代EGFR-TKI的PFS会较短的情况下，是否考虑联合方案，比如间插化疗（FASTACT2模式）或联合抗血管生成治疗（A+T模式），通过增加的力度从而延长一线的控制时间。此外，耐药后的再次活检方式，穿刺活检是常规做法，另外是否考虑使用目前在晚期肺癌中已经非常成熟的液体活检NGS寻找耐药机制，以尽可能避免穿刺可能带来的风险（病灶靠近纵隔大血管）？
对于这个单纯原发灶T790M耐药快速进展的案例，我认为“局部放疗+原TKI继续维持”和“直接换AZD9291”的治疗策略均是合理的选择，而我个人倾向于后者。最后提一点个人想法，临床病例讨论的吊诡之处在于，所有病人都是独一无二的，而且任何选择都无法放在同一时空下重复比较，因此不存在绝对的优劣；而且考虑到全程管理，不同治疗选择之间的关系更是错综复杂，比如本病例即使选择了局部处理模式，假如短期内失败亦可换用AZD9291，因此选择何种模式会带来最优的延长，更是难以预测。在这个阶段，作为临床医生，面对每一个个体时，只能立足于循证医学的，根据自身对疾病的理解和判断，慎重地进行个体化的决策。或许将来，高质量的真实世界大数据，能够为我们进一步指明道。
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